Filho de pai grego, residente na Calábria, foi eleito Papa em 741 e morreu em 752.

Ao contrário do seu predecessor Gregório III, relativamente a Liutprando, rei dos Lombardos, julgou ser melhor partido inaugurar com ele relações amistosas. Concluiu assim um acordo bastante vantajoso, recuperando quatro fortalezas e vários patrimônios; estipulou também com ele uma trégua de trinta anos. Mas não conseguiu impedir os Lombardos de tirarem aos Bizantinos o exarcado de Ravena.

Zacarias soube tornar favorável à Igreja romana o imperador Constantino V e recebeu mesmo territórios como dádiva. Em 747, aprovou a mudança de regime na França, com a proclamação de Pepino, o Breve.

Foi um bom administrador das terras da Igreja, as quais progrediram no seu tempo. Restaurou o palácio de Latrão e embelezou, no sopé do Palatino, a igreja de Santa Maria Antiga, onde se conserva ainda o seu retrato, pintado quando ele ainda vivia.